
自身免疫疾病是由异常的适应性免疫引起,由遗传易感性、感染或环境等因素诱发,导致全身或器官损伤的一类疾病,其包括系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性和寻常型天疱疮等,临床表现各异天诚配资,但共同特点是存在自身反应性B细胞和多种自身抗体。
近年来,嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)诱导循环自身反应性B细胞的快速耗竭,及在体内持续扩增的能力,使其在自身免疫疾病的治疗中展现出巨大潜力而备受关注。Zorpo-cel是一种通过慢病毒载体基因工程改造的自体T细胞产物,可表达靶向B系抗原CD19的嵌合抗原受体。
近日,CASTLE试验结果发表于《自然-医学》(
Nature Medicine),表明CD19 CAR-T细胞(Zorpo-cel)在治疗难治性系统性红斑狼疮、系统性硬化症和特发性炎症性肌病方面展示出令人满意的疗效,单次输注后,91.7%的患者(22/24)达到预定的疗效终点,所有患者在整个24周的观察期内均未使用糖皮质激素及其他免疫抑制剂,安全性可控

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Nature Medicine
CASTLE是一项1/2期篮子试验,采用两阶段最优设计,只有同时达到预设的安全性和疗效阈值时,才能从第一阶段推进到第二阶段。本研究第一阶段纳入8例患者,第二阶段新增16例患者,其中难治性系统性红斑狼疮10例、系统性硬化症9例和特发性炎症性肌病5例。所有患者中位年龄39岁、疾病中位持续时间4年、中位免疫治疗线数4次后治疗不耐受或治疗失败。
患者先停用免疫抑制剂,而后研究人员从患者外周血中采集分离T淋巴细胞,制备形成CAR-T细胞。该细胞在培养基中扩增,并于淋巴细胞清除(清淋)预处理(使用环磷酰胺和氟达拉滨)后静脉回输至患者体内。
主要终点是细胞因子释放综合征(CRS)和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)的发生率。结果显示,70%的患者为1级细胞因子释放综合征,仅1例系统性硬化症患者发生2级细胞因子释放综合征。无1例患者出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征,且未观察到临床相关的持续性中性粒细胞减少或血小板减少(持续超过28天)。此外,在停用免疫抑制剂、分离T淋巴细胞前和输注CAR-T细胞前,仅使用了泼尼松龙,而未使用其他免疫抑制剂。
治疗24周后,研究人员评估CD19 CAR-T细胞治疗的效果。结果显示,91.7%(22/24)患者达到预先设定的疗效终点,其中:
系统性红斑狼疮患者:90%(9/10)的患者达到DORIS缓解、SLEDAI评分从中位12.5分降至0分、所有SLE患者基线时抗双链DNA抗体(dsDNA)均为阳性,6个月内转阴;
系统性硬化症患者:100%(9/9)患者疾病未进展,中位用力肺活量(FVC)由2.83升提高至3.32升,提升14.1%,改良Rodnan皮肤评分(mRSS)从26分降至12分;
特发性炎症性肌病:80%(4/5)患者达到ACR中度/主要应答标准。
此外,所有患者在整个24周的观察期内均未使用糖皮质激素及其他免疫抑制剂。
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SEL缓解期定义(DORIS缓解):(1)临床系统性红斑狼疮疾病活动性指数(SLEDAI)=0分;(2)患者总体评价指数(PGA)<0.5分(标准为0~3分);(3)可以服用抗疟药、低剂量糖皮质激素(等效泼尼松龙≤5 mg/d)和/或稳定剂量的免疫抑制剂(包括生物制剂);
系统性硬化症疾病未进展:无间质性肺病进展(用力肺活量下降≤10%)或用力肺活量下降5%~10%伴呼吸道症状加重,或用力肺活量下降5%~10%伴高分辨率CT影像学进展;
特发性炎症性肌病:达到2016年美国风湿病学会/欧洲风湿病联盟中度/主要应答标准;
FVC:指在最大吸气后以最快速度尽力呼出的气体总量;
mRSS:对多个部位进行评分,最大积分51分,其中0分:皮肤无增厚硬化表现;1分:轻度增厚;2分:中度增厚;3分:重度增厚,用手捏无法形成皮肤褶皱。
CASTLE试验初步验证了CD19 CAR-T在治疗难治性系统性红斑狼疮、系统性硬化症和特发性炎症性肌病方面的疗效和安全性。文章表示,这种“一次治疗,即可实现持续无药缓解”的策略,在治疗自身免疫疾病上是具有吸引力的,但目前尚不能明确这种治疗方式是否真的能完全实现“免疫系统重置”,从而达到持续无药缓解的目的。未来,仍需要有更多创新试验来验证这一点。
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题图来源:123RF
参考资料
[1] Müller, F., Hagen, M., Wirsching, A. et al. CD19 CAR-T cells for treatment-refractory autoimmune diseases: the phase 1/2 CASTLE basket trial. Nat Med (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-025-04185-6
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